生物制品跨省、跨境分段生產(chǎn)“松綁”，創(chuàng)新藥企利好幾何

　　“當(dāng)一家生物科技公司(biotech)只擁有一款藥，為此蓋個工廠，維護(hù)成本是不是太高？出廠價是否會因此抬高？”“生物藥工藝復(fù)雜，一個工廠生產(chǎn)線生產(chǎn)是否安全？”“若需要進(jìn)口藥的原液和制劑全部轉(zhuǎn)移在國內(nèi)生產(chǎn)，跨國藥企地產(chǎn)化意愿幾何？”

　　當(dāng)被問及國內(nèi)制藥行業(yè)創(chuàng)新仍面臨哪些桎梏時，多名近日接受第一財經(jīng)采訪的創(chuàng)新藥企人士和專家提出了上述問題。這些問題均指向了同一個監(jiān)管堵點：生物制品的分段生產(chǎn)在我國還未廣泛、制度化和常態(tài)化地推開。

　　近年來，我國創(chuàng)新生物制品的獲批數(shù)量、銷售規(guī)模以及在國內(nèi)創(chuàng)新藥市場中的比重持續(xù)擴(kuò)大，2023年獲批生物制品已接近當(dāng)年上市創(chuàng)新藥的半壁江山，本土創(chuàng)新藥企在雙抗、GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、ADC(抗體偶聯(lián)藥物)、多聯(lián)多價疫苗等前沿賽道上的管線逐漸鋪密。與化學(xué)藥品相比，生物制品對生產(chǎn)工藝條件要求更高。隨著產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新持續(xù)增強(qiáng)，“分段生產(chǎn)”儼然成為一個繞不開的話題。

　　2025年伊始，廣東于1月3日公布了首批生物制品分段生產(chǎn)試點品種名單，成為全國第二個獲得國家藥監(jiān)局生物制品分段生產(chǎn)試點批復(fù)的省份。

　　同日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于全面深化藥品醫(yī)療器械監(jiān)管改革促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的意見》，其中再次提到“探索生物制品分段生產(chǎn)模式”，并明確支持“開展跨境分段生產(chǎn)”。

　　業(yè)界觀點認(rèn)為，分段生產(chǎn)是推動創(chuàng)新藥企優(yōu)化生產(chǎn)資源配置、促進(jìn)創(chuàng)新藥產(chǎn)品盡早研發(fā)上市、推動原研地產(chǎn)化和中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)融入全球產(chǎn)業(yè)鏈的必經(jīng)之路。但在國內(nèi)藥品生產(chǎn)監(jiān)管實行屬地監(jiān)管的背景下，生物制品的分段生產(chǎn)仍面臨跨省監(jiān)管難度大和成本較高、企業(yè)各生產(chǎn)基地難以建立跨省數(shù)據(jù)共享等挑戰(zhàn)。與此同時，跨境持有和生產(chǎn)的相關(guān)申報條件依然制約著原研藥國產(chǎn)化。故而，分段生產(chǎn)的落地，事關(guān)創(chuàng)新藥發(fā)展，亟須監(jiān)管科學(xué)的協(xié)同與創(chuàng)新。

　　“分段生產(chǎn)”為何重要

　　生物制品分段生產(chǎn)是指將生物制品生產(chǎn)的各階段進(jìn)行劃分，通過委托或集團(tuán)內(nèi)協(xié)作的方式進(jìn)行階段性生產(chǎn)，可能涉及多個生產(chǎn)場地和多個受托生產(chǎn)企業(yè)。

　　目前，業(yè)界討論最多也是最為基礎(chǔ)的分段生產(chǎn)是指原液和制劑的分段，前者側(cè)重于培養(yǎng)和純化工藝，后者側(cè)重于無菌灌裝工藝。如果進(jìn)一步細(xì)分，原液和制劑也可以進(jìn)行上中下游分段生產(chǎn)。

　　“關(guān)于藥品生產(chǎn)，我們常說‘Quality by design’(質(zhì)量源于設(shè)計)�；�于科學(xué)的分段生產(chǎn)，實則更利于監(jiān)管部門實施監(jiān)管和藥品持有人進(jìn)行質(zhì)量控制。在國際上，大型制藥企業(yè)將一款產(chǎn)品分成3到5段生產(chǎn)，是一種常態(tài)�！币幻麆倓倸w國創(chuàng)業(yè)的創(chuàng)新藥行業(yè)人士對第一財經(jīng)表示。

　　在她看來，生物制品成分多樣、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，每個生產(chǎn)環(huán)節(jié)均需要高額生產(chǎn)設(shè)備和設(shè)施的投入，落實不同的風(fēng)控標(biāo)準(zhǔn)。工藝上的差別意味著分段生產(chǎn)具備可行性和合理性，“分段”有利于提升工藝穩(wěn)定性和專業(yè)度。

　　與此同時，實施分段生產(chǎn)還可以有效降低企業(yè)的研發(fā)投入成本，避免產(chǎn)能過度和重復(fù)建設(shè)。

　　“ADC藥物是一個很典型的例子�！泵绹�食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)原高級審評員賈蘊華對第一財經(jīng)介紹說，這類藥物由靶向腫瘤特異性抗原或者靶向腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體，與不同數(shù)目的小分子細(xì)胞毒素通過連接子偶聯(lián)而成。生物大分子和化學(xué)小分子藥物的生產(chǎn)需要不同的生產(chǎn)流水線。在國際上，企業(yè)通常會基于成本經(jīng)濟(jì)效益，布局生產(chǎn)場地和尋求全球合作伙伴。

　　2023年全球上市ADC藥物銷售額超百億美元，成為業(yè)界最為看好的創(chuàng)新藥品類之一。目前，國內(nèi)已有逾120家公司布局ADC領(lǐng)域。但與此同時，在本土生物制藥企業(yè)中，擁有全面集成ADC生產(chǎn)平臺者，數(shù)量寥寥。

　　自2019年新修訂的《藥品管理法》確定藥品上市許可持有人(即MAH，下稱“持有人”)制度確立后，委托生產(chǎn)放開，CDMO市場迅速發(fā)展。

　　但因為修法并未為生物制品的分段生產(chǎn)“開閘”，以承接ADC藥物生產(chǎn)的CDMO公司為例，為了避免生產(chǎn)合規(guī)風(fēng)險，他們往往也需要建立集抗體生產(chǎn)、ADC原液和制劑重要環(huán)節(jié)于一地的商業(yè)化生產(chǎn)平臺。

　　魏開坤曾在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心生物制品藥學(xué)部擔(dān)任高級審評員逾12年，親歷了我國MAH制度建立和實施。在接受第一財經(jīng)采訪時，他表示，目前，ADC等創(chuàng)新生物制品的前沿賽道上，中國有望趕超國際領(lǐng)先水平。但如果國內(nèi)相關(guān)創(chuàng)新藥企，尤其是中小型biotech們，沒有足夠的技術(shù)能力、資金體量和監(jiān)管能力去覆蓋所有生產(chǎn)環(huán)節(jié)，全部委托第三方生產(chǎn)也面臨同樣的高額成本支出，相關(guān)藥品上市和商業(yè)化進(jìn)展會受到拖累，企業(yè)早期研發(fā)上積累的先發(fā)優(yōu)勢可能因此失去。

　　即便是創(chuàng)新藥企具備足夠強(qiáng)大的生產(chǎn)能力，魏開坤認(rèn)為，不同地區(qū)的資源環(huán)境、能耗政策、人力和運輸成本不同，分段生產(chǎn)也是情理之中的事情。然而，國內(nèi)藥品生產(chǎn)監(jiān)管執(zhí)行屬地化管理模式，當(dāng)生產(chǎn)工藝流程涉及多省份時，跨省協(xié)同監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)尚未建立，藥企跨省分段生產(chǎn)中的監(jiān)管責(zé)任不易落實。在某種程度上，這也導(dǎo)致本土創(chuàng)新生物制品上市后，或不具備顯著的價格優(yōu)勢。

　　此外，分段生產(chǎn)有利于生產(chǎn)效率的提升。當(dāng)遭遇如自然災(zāi)害等不可抗力因素，單一場地嚴(yán)重?fù)p害時，分段生產(chǎn)可以幫助企業(yè)產(chǎn)能更快恢復(fù)，確保產(chǎn)品供應(yīng)鏈穩(wěn)定。

　　在新冠疫情防控的特殊時期，我國曾對新冠病毒疫苗和新冠病毒中和抗體開展了一些分段生產(chǎn)的實踐探索。

　　“當(dāng)時，新冠疫苗企業(yè)通過委托其他企業(yè)完成部分工藝段，快速擴(kuò)大了生產(chǎn)規(guī)模，滿足了市場需求。例如，北京生物制品研究所委托集團(tuán)內(nèi)的公司進(jìn)行制劑分包裝。監(jiān)管部門在此期間，也通過加強(qiáng)質(zhì)量追溯等方式確保產(chǎn)品可及性和產(chǎn)品質(zhì)量的平衡�！迸了惯m宜衛(wèi)生科技組織中國國家代表、商務(wù)與聯(lián)盟管理負(fù)責(zé)人袁瑗對第一財經(jīng)回憶說。

　　但遺憾的是，多名受訪業(yè)界人士表示，新冠疫情結(jié)束后，尚無其他預(yù)防用生物制品開展分段生產(chǎn)的探索。

　　打消跨國藥企的后顧之憂

　　對于跨國大型制藥企業(yè)而言，分段生產(chǎn)還涉及“跨境”問題。近年來，我國持續(xù)優(yōu)化外商投資環(huán)境，鼓勵境外上市新藥轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)，但實踐中，跨境持證和生產(chǎn)在我國推行還不成熟。

　　“出于種種原因，跨國企業(yè)可能希望將一款創(chuàng)新生物制品的原液保持在境外生產(chǎn)，將制劑遷至中國生產(chǎn)。但按照中國長期執(zhí)行的監(jiān)管要求，擬實施進(jìn)口生物制品地產(chǎn)化(即將已上市境外生產(chǎn)生物制品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn))的企業(yè)，需要將相關(guān)產(chǎn)品從原液生產(chǎn)到灌裝、包裝標(biāo)簽的全部環(huán)節(jié)均轉(zhuǎn)移至境內(nèi)�！辟Z蘊華表示，全生產(chǎn)流程的“原研轉(zhuǎn)地產(chǎn)”，需要企業(yè)付出大量成本與代價。

　　前述創(chuàng)新藥行業(yè)人士則坦言，生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)乎藥品療效和安全性，而制藥工藝存在技術(shù)壁壘，涉及商業(yè)機(jī)密。當(dāng)跨國藥企試圖將一款原研藥引入中國市場，其不太可能愿意把境外技術(shù)全部轉(zhuǎn)移至境內(nèi)。

　　“如果中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許跨國分段生產(chǎn)，對于境外或境內(nèi)的持有人和生產(chǎn)場地均可以接受，或可減少這一技術(shù)壁壘問題，加快全球新藥在境內(nèi)上市的步伐�！痹搫�(chuàng)新藥行業(yè)人士說。

　　一名跨國疫苗企業(yè)生產(chǎn)負(fù)責(zé)人持相近觀點。她進(jìn)一步對第一財經(jīng)分析稱，生物制品研發(fā)企業(yè)的上游技術(shù)轉(zhuǎn)移難。這個“難”具體體現(xiàn)在需要工藝技術(shù)的復(fù)刻難、雜質(zhì)控制難、全線生產(chǎn)審評難、核心技術(shù)跨國轉(zhuǎn)移難、資本和時間成本投入大等�？鐕�分段生產(chǎn)可以讓他們更快擴(kuò)展銷售市場，同時保存自己的核心技術(shù)。

　　中國歐盟商會于去年公開發(fā)布的《歐盟企業(yè)在中國建議書2024/2025》，曾用大量篇幅提及制藥企業(yè)的跨境分段生產(chǎn)問題。

　　該建議書提到，歐盟和美國所實行的上市許可持有人制度允許分段生產(chǎn)，即通過調(diào)動全球各地的供應(yīng)商資源以確保向各個市場的患者穩(wěn)定供應(yīng)藥品。目前，分段生產(chǎn)在中國尚未正式實現(xiàn)。在現(xiàn)行法律法規(guī)未制定具體要求的情況下，現(xiàn)有慣例是持有藥品的上市許可持有人/申請人的國籍必須與生產(chǎn)基地相同。這導(dǎo)致企業(yè)在計劃將創(chuàng)新化學(xué)藥品和生物制品的生產(chǎn)從海外轉(zhuǎn)移到中國境內(nèi)時面臨注冊挑戰(zhàn)。

　　不過，魏開坤補充說，在當(dāng)下跨境分段生產(chǎn)法規(guī)還未明確的政策環(huán)境下，存在試點突破�！氨热纾�諾和諾德的天津工廠，就是將進(jìn)口胰島素原料藥到天津灌裝成制劑，這是最早期的跨國分段生產(chǎn)，其間獲得了中國藥監(jiān)部門的某些特殊批準(zhǔn)�！�

　　松綁進(jìn)行時

　　對于制藥企業(yè)分段生產(chǎn)的訴求，2022年發(fā)布的《藥品管理法實施條例(修訂草案征求意見稿)》已有所回應(yīng)。實施條例擬提出，對于生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備有特殊要求的創(chuàng)新藥，或者臨床急需的藥品，經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，可以分段生產(chǎn)。

　　目前，該實施條例尚未落地。

　　相較于更廣義的創(chuàng)新藥分段生產(chǎn)，自去年開始，生物制品的分段生產(chǎn)政策已出現(xiàn)實質(zhì)性“松綁”。

　　2024年3月，上海市發(fā)布《關(guān)于對標(biāo)改革持續(xù)打造藥品監(jiān)管領(lǐng)域一流營商環(huán)境的若干措施》，提出“推進(jìn)生產(chǎn)工藝較為成熟且臨床急需的生物制品，或?qū)ι�產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備有特殊要求的創(chuàng)新生物藥采用分段生產(chǎn)試點”，并稱該項試點工作系“根據(jù)國家藥監(jiān)局總體部署”。

　　同年10月，國家藥監(jiān)局正式印發(fā)《關(guān)于印發(fā)生物制品分段生產(chǎn)試點工作方案的通知》，明確未來兩年將試點推進(jìn)生物制品的分段生產(chǎn)。試點品種原則上應(yīng)當(dāng)為創(chuàng)新生物制品、臨床急需生物制品或者國家藥監(jiān)局規(guī)定的其他生物制品，包括多聯(lián)多價疫苗、抗體類生物制品、抗體偶聯(lián)類生物制品、胰高血糖素樣肽-1類生物制品以及胰島素類生物制品等。

　　隨后《生物制品分段生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》和《抗體偶聯(lián)藥物分段生產(chǎn)試點注冊申報技術(shù)要求》相繼發(fā)布，為試點地區(qū)執(zhí)行分段生產(chǎn)提供抓手。

　　今年1月3日，廣東省人民政府官網(wǎng)公示了該省第一批生物制品分段生產(chǎn)企業(yè)和試點品種——珠海聯(lián)邦生物醫(yī)藥有限公司及其申報的利拉魯肽注射液、德谷胰島素注射液、司美格魯肽注射液三個品種。

　　這三個試點品種主要針對糖尿病患者及肥胖患者。廣東省藥監(jiān)局稱，據(jù)初步估算，這些品種在上市后的年產(chǎn)值將達(dá)到約30億元，并有望占據(jù)同類產(chǎn)品市場份額的30%，將為廣東省生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展注入新的活力。

　　同日，國辦發(fā)布的《關(guān)于全面深化藥品醫(yī)療器械監(jiān)管改革促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的意見》中，率先在全國層面旗幟鮮明地提出支持“開展跨境分段生產(chǎn)”。此前，上海在去年7月發(fā)布的《關(guān)于支持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)全鏈條創(chuàng)新發(fā)展的若干意見》中已提出“探索推動生物藥跨境在滬分段生產(chǎn)”。

　　國家藥監(jiān)局認(rèn)為，跨境分段生產(chǎn)有利于“推進(jìn)境內(nèi)生產(chǎn)深度融入全球供應(yīng)鏈”“進(jìn)一步穩(wěn)定外資企業(yè)預(yù)期，支持鼓勵跨國醫(yī)藥企業(yè)擴(kuò)大在華投資，引進(jìn)先進(jìn)技術(shù)和研發(fā)經(jīng)驗”。

　　“真正能享受到政策紅利的企業(yè)還很有限�！鼻笆鍪茉L創(chuàng)新藥行業(yè)人士認(rèn)為，盡管目前監(jiān)管層對于藥品分段生產(chǎn)的口子已打開，但試點創(chuàng)新品種還較少，比如，細(xì)胞與基因治療藥物等尚未被覆蓋。此外，我國MAH的責(zé)任和義務(wù)較重，但分段生產(chǎn)的受托生產(chǎn)環(huán)節(jié)責(zé)任鏈條還不明晰，一些中小型的biotech企業(yè)可能持觀望態(tài)度。

　　落地的掣肘

　　相較于歐盟、美國等地，我國的藥品生產(chǎn)監(jiān)管采取“屬地管理”而非“垂直管理”的模式。

　　屬地化管理模式下，藥品生產(chǎn)的跨省份監(jiān)管長期存在標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行尺度不統(tǒng)一、部門間溝通不暢、缺乏監(jiān)管信息大數(shù)據(jù)平臺等問題，最關(guān)鍵的是藥品質(zhì)量出現(xiàn)問題的時候，可能出現(xiàn)責(zé)任認(rèn)定不易判斷的問題。前述問題可能會影響分段生產(chǎn)的落地。

　　“分段生產(chǎn)勢必會涉及不同省份、多個監(jiān)管部門間的協(xié)同，執(zhí)行難度和成本不容小覷。接下來，急需各級的監(jiān)管部門、持有人和委托方等相關(guān)主體在統(tǒng)一的科學(xué)認(rèn)知和風(fēng)險識別的基礎(chǔ)上，厘清各方責(zé)任，控制風(fēng)險�！蔽洪_坤說。

　　另有業(yè)界觀點認(rèn)為，和美歐日等實踐案例中管理經(jīng)驗豐富的持有人比較，國內(nèi)持有人總體風(fēng)險意識和管理水平還存在一定差距，管理團(tuán)隊多為從事研發(fā)或銷售的人員，對于生產(chǎn)環(huán)節(jié)質(zhì)量控制能力和意識有待加強(qiáng)，質(zhì)量管理體系有待進(jìn)一步提升完善。

　　賈蘊華對此表示，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)是MAH及生產(chǎn)企業(yè)的基本要務(wù)。目前，中國已申請加入國際藥品檢查合作計劃組織(PIC/S)，監(jiān)管部門的要求應(yīng)逐漸與國際接軌，并確保持有人的生產(chǎn)質(zhì)量管理能力逐步提高到一個統(tǒng)一的、透明化的較高水平上。

　　袁瑗也認(rèn)為，接下來，行業(yè)自律應(yīng)更進(jìn)一步，作為持有人的企業(yè)要切實負(fù)責(zé)。與此同時，在分段生產(chǎn)過程中，各工藝段的企業(yè)都需要建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，確保各自負(fù)責(zé)的產(chǎn)品和中間品符合法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)。而在委托方和受托方之間，也要有嚴(yán)格的質(zhì)量監(jiān)督和控制機(jī)制，保障生物制品的質(zhì)量。

　　至于跨國企業(yè)是否愿意將已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)的生物制品藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)，前述受訪創(chuàng)新藥行業(yè)人士認(rèn)為，除了跨境分段生產(chǎn)政策外，還受到其他因素影響。比如，藥品知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)政策、持有人在跨境技術(shù)轉(zhuǎn)讓中的身份和權(quán)利、原研藥的應(yīng)有權(quán)利和創(chuàng)新地位是否會受到影響等。

　　有業(yè)界人士反映，目前原研藥在實現(xiàn)國產(chǎn)化后，將以國內(nèi)上市許可持有人持有的仿制藥形式在中國進(jìn)行注冊，這將大大增加原研藥注冊及上市渠道的復(fù)雜性和不確定性。

　　作者：吳斯旻